Ravulizumabe no tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna / Ravulizumabe not treated for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

INTRODUÇÃO: A Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) é uma doença rara, com incidência anual estimada de 1,3 novos casos por um milhão de indivíduos. Esta se caracteriza pela ativação descontrolada do complemento, que pode levar à hemólise intravascular (que por sua vez causa os episódios de hemoglobinúria), danos a órgãos (por exemplo, insuficiência renal e hipertensão pulmonar), eventos trombóticos, aumento da morbidade e mortalidade. Inibidores do C5 são opções de tratamento primário para esta doença, tendo sido o primeiro desta classe licenciado no mundo o eculizumabe em 2007. Em 2019 foi lançado o PCDT da HPN, que conta com a inclusão do eculizumabe. Dados de uma coorte nacional de pacientes com HPN mostram que 16% dos pacientes tiveram síndrome mielodisplásica e cerca de metade da amostra apresentava outras anemias aplásticas e/ou outras síndromes de falha de produção de outras linhas celulares sanguíneas (plaquetas e leucócitos). Embolia venosa e trombose venosa ocorreram em 4

Pegcetacoplan (EMPAVELI®) para la hemoglobinuria paroxística nocturna / Pegcetacoplan (EMPAVELI®) for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria

INTRODUCCIÓN: La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad clonal no maligna de la hemopoyesis que se origina a partir de una mutación del gen PIG-A en una célula madre hemopoyética.1 Esta mutación, impide la síntesis del ancla glicosil-fosfatidil-inositol (GPI) que mantiene unidas a la membrana celular a múltiples proteínas. Entre dichas proteínas están el CD55 y el CD59 que constituyen defensas celulares contra componentes del complemento. La hemólisis intravascular crónica y/o paroxística, y la predilección por la trombosis, son causadas por la pérdida de los inhibidores del complemento CD55 y CD59 en la superficie de los glóbulos rojos. La HPN se clasifica según los antecedentes de enfermedad hematológica previa, la clínica y los hallazgos de los estudios complementarios, en dos grupos fisiopatológicos (con o sin hemólisis intravascular) y tres categorías clínicas (clásica, en el contexto de otra enfermedad medular o subclínica). Las cuatro manifestaciones clásicas de la HPN son la anemia por hemólisis intravascular, los episodios de hemoglobinuria, la leucopenia y/o plaquetopenia acompañantes de grado variable, y las trombosis con frecuencia en sitios inusuales. También, una serie de síntomas y signos deterioran la calidad de vida en estas personas como son la disnea, la fatiga, la disfagia, los episodios de dolor abdominal y la disfunción eréctil en varones.1 Por su valor pronóstico, los compromisos más importantes y potencialmente mortales son las trombosis, el progreso del fallo medular, el daño renal, la hipertensión pulmonar y la evolución clonal. Una fracción de pacientes también puede desarrollar anemia aplásica clínicamente grave o síndrome mielodisplásico, así como médula ósea hipocelular o displásica. TECNOLOGÍA: Pegcetacoplan (EMPAVELI®) es una fármaco que se une a la proteína del complemento C3 y su fragmento de activación C3b, regulando así la escisión de C3 y la generación de la activación del complemento. En la HPN, la hemólisis extravascular se ve facilitada por la opsonización C3b, mientras que la hemólisis intravascular está mediada por el complejo de ataque de membrana cascada abajo. Pegcetacoplan actúa proximalmente en la cascada del complemento controlando tanto la hemólisis extravascular mediada por C3b como la hemólisis intravascular terminal mediada por el complemento. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de pegcetacoplan (EMPAVELI®) para el tratamiento de personas con la hemoglobinuria paroxística nocturna. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 27 de mayo de 2022. RECOMENDACIONES: No se hallaron guías de práctica clínica actualizadas en Argentina y en el Mundo que mencionen la tecnología en la indicación evaluada. La Sociedad Argentina de Hematología en sus Guías de Diagnóstico y Tratamiento publicada en 2021 no menciona al fármaco, sin embargo, destaca que el eculizumab a logrado en tres ensayos clínicos beneficios importantes como el bloqueo de la hemólisis intravascular, la mejoría de la fatiga y de la disnea, la reducción de los requerimientos transfusionales, el aumento de los niveles de hemoglobina, una reducción mayor al 80% de eventos tromboembólicos, una mejoría o estabilización de la función renal en pacientes con deterioro de la misma, una reducción de los niveles del péptido natriurético cerebral, un marcado descenso de la presión arterial pulmonar, y un aumento de la sobrevida de los pacientes sin modificación de la evolución clonal a mielodisplasia o a leucemia mieloide aguda. Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) de Reino Unido recomienda al pegcetacoplan, como una opción para el tratamiento de la HPN, en adultos que presentan anemia después de al menos tres meses de tratamiento con un inhibidor de C5 (eculizumab y ravulizumab) solo si la empresa cumple con el acuerdo comercial estipulado. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de pegcetacoplan (EMPAVELI®) en adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna por parte de las agencias regulatorias relevadas se basa en un solo estudio de Fase III controlado, abierto y multicéntrico frente a eculizumab (única alternativa autorizada en nuestro país), en pacientes con anemia a pesar del tratamiento con eculizumab. Este estudio demuestra que pegcetacoplan es mejor al eculizumab para el cambio en el nivel de hemoglobina y para la menor necesidad de transfusiones al mediano plazo. No hay evidencia sobre el efecto del tratamiento en otros desenlaces importantes demostrados por el eculizumab o para seguimientos más largos. Las agencias regulatorias relevadas han autorizado recientemente la comercialización de pegcetacoplan bajo condiciones especiales. Estados Unidos la ha autorizado en programa restringido bajo la Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos, mientras que Europa solo en pacientes que presenten anemia después del tratamiento con un inhibidor de C5 (eculizumab y ravulizumab) durante al menos tres meses. Las guías de practica clínicas relevadas no mencionan el fármaco, mientras que el Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención de Reino Unido lo recomienda como una opción para el tratamiento de adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna que presenten anemia después de al menos tres meses de tratamiento con eculizumab o ravulizumab, y se cumpla el acuerdo comercial con el productor de la tecnología. El costo del tratamiento es elevado y se desconoce el precio de la bomba de infusión específica para la administración de este fármaco.

Exclusão do eculizumabe para tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna / Exclusion of eculizumab for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

INTRODUÇÃO: A Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) é uma doença rara das células-tronco hematopoiéticas, com incidência anual estimada de 1,3 novos casos por um milhão de indivíduos. A HPN É causada por mutações somáticas do gene fosfatidilinositolglicana classe-A, que resultam na deficiência parcial ou completa das proteínas ligadas ao GPI na superfície das células afetadas. A falta destas proteínas leva a um aumento da suscetibilidade dos eritrócitos ao complemento ativado e à destruição pelo complexo de ataque à membrana. Como resultado, o paciente apresenta anemia hemolítica intravascular crônica, tromboembolismo e insuficiência da medula óssea. O único tratamento curativo da HPN ainda é o transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico. O tratamento varia de acordo com as manifestações da doença, e há vários que podem reduzir as complicações: corticoides, androgênios, transfusão sanguínea, imunossupressores (globulina antilinfocitá

Exclusão do eculizumabe para tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna / Exclusion of eculizumab for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

O QUE É A HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA (HPN)?: É uma doença rara das células sanguíneas que leva à destruição das hemácias. Como resultado, o paciente apresenta anemia hemolítica crônica intravascular crônica (rompimento de hemácias dentro dos vasos sanguíneos), formação de coágulos na circulação sanguínea e insuficiência da medula óssea. A HPN tem três características clínicas que variam de acordo com o curso da doença em cada um dos pacientes: 1) ruptura das hemácias fora da circulação e dentro dos vasos sanguíneos, que dá origem às manifestações clínicas da doença, incluindo dificuldade para engolir, fadiga, disfunção erétil, insuficiência renal crônica, hipertensão pulmonar, anemia e urina vermelha; 2) tendência à formação de coágulos sanguíneos nas extremidades do corpo e em outros locais, como o sistema venoso portal hepático, responsável pelo fluxo do sangue entre trato digestivo, baço, pâncreas, vesícula biliar e fígado; 3) insuficiência da medula óssea, comum em algum grau em todos os pacientes mas que , em sua forma mais extrema, gera anemia crônica grave decorrente da redução da produção dos componentes do sangue. COMO OS PACIENTES COM HPN SÃO TRATADOS NO SUS?: No SUS, o tratamento é preconizado pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Hemoglobinúria Paroxística Noturna e varia de acordo com as manifestações clínicas da doença. O único tratamento curativo da HPN é o transplante de medula óssea. No entanto, existem alternativas terapêuticas que podem reduzir as complicações como o uso de corticoides, androgênio (hormônios), transfusão de sangue, imunossupressores (globulina antilinfocitária e ciclosporina), anticoagulantes e eculizumabe. A transfusão de sangue e a reposição de ácido fólico e ferro são frequentemente necessárias. MEDICAMENTO ANALISADO: Eculizumabe: O pedido de exclusão do eculizumabe para tratamento de pacientes com Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) no SUS foi uma demanda da Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde do Ministério da Saúde (SCTIE/MS). O medicamento possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e é indicado para adultos e crianças para o tratamento de Hemoglobinúria Paroxística Noturna e síndrome hemolítico urêmica atípica. O eculizumabe é um anticorpo monoclonal (proteína capaz de reconhecer e conectar-se a outra proteína) que reduz o rompimento das hemácias dentro dos vasos sanguíneos. Em pacientes com HPN, a perda de proteínas reguladoras e a ruptura das hemácias dentro dos vasos sanguíneos são bloqueadas pelo tratamento. Os estudos mostraram que o tratamento com eculizumabe proporcionou independência de transfusão de sangue à maioria dos pacientes, aumentou a presença de glóbulos vermelhos no sangue e reduziu os níveis de LDH (lactato desidrogenase), uma enzima que participa do processo de transformação de energia nas células. Os dados de qualidade de vida indicaram aumento significativo na escala de estado de saúde global dos pacientes e diminuição da fadiga. Quanto à segurança, o uso do eculizumabe apresentou baixa ocorrência de eventos adversos graves ou não graves. O medicamento também teve efeito positivo em eventos de trombose na HPN. A certeza das evidências foi avaliada como baixa a muito baixa e os estudos apresentaram alto risco de viés, que podem afetar a precisão dos resultados. PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública para participação na Perspectiva do Paciente na pauta em questão ficou aberta durante o período de 25/05/2021 a 27/05/2021 e contou com 119 inscrições. A definição dos representantes titular e suplente ocorreu mediante sorteio, dando preferência aos inscritos como pacientes. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: A Conitec recomendou inicialmente a não exclusão no SUS do eculizumabe para o tratamento de Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN). Esse tema foi discutido durante a 98ª Reunião Ordinária da Comissão, realizada nos dias 09 e 10 de junho de 2021. Na ocasião, o Plenário considerou que, entre outros fatores, o medicamento apresenta benefícios aos pacientes, foi incorporado mediante negociação de preço e, com o valor ofertado pela empresa de R$ 12.806,33, poderia haver uma redução de custos. Além disso, a Comissão também destacou que serão revisadas as condições de incorporação anteriormente estabelecidas para oferta do medicamento. RESULTADO DA CONSULTA PÚBLICA: O tema foi colocado em consulta pública entre os dias 02/07/2021 e 21/07/2021. Foram recebidas 1.265 contribuições, sendo 129 técnico-científicas e 1.136 sobre experiência ou opinião. Das 129 contribuições de cunho técnico-científico recebidas, 101 foram analisadas (as demais estavam em branco ou não apresentaram argumentação técnica sobre as evidências). No total, 99% dos participantes se mostraram contrários à exclusão do eculizumabe para tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna no SUS. Foram recebidas 403 contribuições de pacientes, profissionais de saúde e cuidadores relativas à experiência com o medicamento avaliado. A maioria relatou ausência de eventos adversos consideráveis, bem como destacou a melhora na qualidade de vida, nos exames clínicos e a diminuição de dores e de transfusões de sangue como principais benefícios do eculizumabe. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: A Conitec, durante a 100ª Reunião Ordinária, realizada nos dias 04 e 05 de agosto de 2021, recomendou por unanimidade a não exclusão do eculizumabe para o tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna. Ademais, o Plenário concordou sobre a revogação, no artigo 1º da Portaria SCTIE nº 77 de 14 de dezembro de 2018, dos seguintes condicionantes: 2) atendimento e tratamento restritos a hospitais que integrem a Rede Nacional de Pesquisa Clínica e 7) negociação para redução significante de preço. DECISÃO FINAL: Com base na recomendação da Conitec, o secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde do Ministério da Saúde, no uso de suas atribuições legais, decidiu não excluir, no âmbito do Sistema Único de Saúde- SUS, o eculizumabe para tratamento da Hemoglobinúria Paroxística Noturna.

Monitoramento do horizonte tecnológico: Hemoglobinúria paroxística noturna / Technological Horizon Monitoring: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria

A DOENÇA: A Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) é uma anemia hemolítica crônica caracterizada por um defeito intrínseco da membrana eritrocitária. A doença se apresenta clinicamente com vários sintomas, entre os quais se destacam a anemia hemolítica e a hemoglobinúria, além de fadiga e falta de ar. O nome da doença decorre da liberação de hemoglobina na urina, sendo notada, principalmente, por coloração marrom-escura na primeira urina da manhã, consequência da destruição de eritrócitos. TRATAMENTO: As opções de tratamento para HPN permaneceram limitadas ao transplante de células-tronco hematopoiéticas e manejo dos sintomáticos e das complicações, até o desenvolvimento do anticorpo monoclonal humanizado eculizumabe. O medicamento é direcionado à proteína C5 da cascata do complemento e impede a lise dos eritrócitos. Assim, a ação do eculizumabe resulta em uma inibição sustentada da hemólise mediada pelo complemento em quase todos os pacientes com HPN11. Novos medicamentos e biossimilares do eculizumabe estão em desenvolvimento, com alvo para diferentes vias de inibição da ação do sistema complemento. ESTRATÉGIA DE BUSCA: As tecnologias novas e emergentes para o tratamento da HPN foram identificadas nas bases de dados Cortellis da Clarivate Analytics (em 16 de novembro de 2020 e atualizada em 13 de setembro de 2021), com filtros para tecnologias em desenvolvimento (fase 2 e 3) e novas (lançados, registrados ou com pré-registro). Posteriormente, foi realizada busca no sítio eletrônico ClinicalTrials.gov (em 22 de dezembro de 2020 e atualizada em 13 de setembro de 2021), utilizando o termo "paroxysmal nocturnal hemoglobinuria" e filtro para as fases 2, 3 e 4 de pesquisa clínica. Além disso, foram consultadas as bases eletrônicas: MEDLINE (via PubMed) em 22 de dezembro de 2020 e atualizado em 10 de setembro de 2021 e EMBASE (via Portal Capes) em 07 de janeiro de 2021 e atualizado em 13 de setembro de 2021, com o termo "paroxysmal nocturnal hemoglobinúria" e seus sinônimos, sendo considerados ensaios clínicos a partir da fase 2. INFORMAÇÕES ADICIONAIS: Os fabricantes cujos medicamentos estão em fase avançada de desenvolvimento para doenças raras, como no caso da HPN, têm apresentado resultados parciais e contínuos aos órgãos sanitários, como EMA e FDA, a fim de iniciar um diálogo visando ao registro do medicamento. Dependendo dos resultados os medicamentos podem obter status de órfão, o que traz alguns benefícios como, por exemplo, taxas reduzidas para pedido de registro e proteção contra concorrência uma vez que esteja aprovado para comercialização91. Assim, foram pesquisados os aspectos regulatórios das tecnologias emergentes e novas identificadas nesse informe. CONCLUSÃO: O prognóstico da hemoglobinúria paroxística noturna vem mudando desde a introdução do primeiro inibidor do complemento C5 (eculizumabe) em 2017, no Brasil. Apesar do benefício clínico que o medicamento trouxe, ainda existe uma parcela da população com HPN que, por diferentes fatores, tem pouca resposta e ainda necessita de transfusões de sangue para o tratamento da anemia. A partir do conhecimento do funcionamento do sistema complemento na HPN e suas vias de ativação, diferentes alvos estão sendo utilizados no desenvolvimento de medicamentos para o tratamento da doença. Tais mecanismos envolvem a inibição de proteínas C3 e C5, fator B e fator D do sistema complemento. Medicamentos novos como o ravulizumabe, já registrado no Brasil desde 2019, e outros emergentes em fases avançadas de desenvolvimento com resultados publicados, se mostram potencialmente eficazes para o controle de marcadores bioquímicos relacionados aos processos hematológicos da HPN, tornando- -se alternativas para o controle da doença. O presente informe traz um panorama das potenciais tecnologias que podem impactar no tratamento da HPN no futuro em relação à comodidade posológica com medicamentos em diferentes vias de administração e resultados promissores nos desfechos para o controle adequado da doença.

Eculizumab en hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome urémico hemolítico atípico / Eculizumab in paroxysmal hemoglobinuria nocturnal and atypical hemolytic uremic syndrome

CONTEXTO CLÍNICO: La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad no maligna que produce una expansión clonal de las células madre hematopoyéticas, lo que conlleva a una alteración de la vía alterna del complemento dependiente del componente C5 produciendo hemolisis intravascular. Es una enfermedad sistémica cuyas complicaciones principales son microangiopatía trombótica trombosis, hipertensión pulmonar e insuficiencia renal. El tratamiento habitual es sintomático. Su incidencia se estima de 1,3 nuevos casos por millón de individuos por año y se la considera una enfermedad rara. El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una enfermedad que se manifiesta con microangiopatía trombótica, anemia, trombocitopenia y falla renal aguda simultáneas producido en el 90 % de los casos por Escherichia coli enteroinvasiva. La forma no asociada a diarrea se define como síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa) producido por mutaciones en la vía alterna del complemento, que resulta en una producción excesiva del complejo del complemento C5b - C9 y su unión a las células endoteliales. Hasta un 60 % de los pacientes pueden presentar mutaciones en los genes reguladores del complemento como el factor del complemento H (CFH), cofactor de proteína de la membrana (CMP) y C3. Aproximadamente el 10% de los pacientes, predominantemente adolescentes, presentan autoanticuerpos dirigidos contra CFH. TECNOLOGÍA: El Eculizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano que actúa sobre el componente C5 del complemento. Se une con alta afinidad a esta proteína inhibiendo la hemolisis intravascular y procesos inflamatorios asociados a la activación de la vía alterna del complemento. No actúa sobre el componente del complemento C3. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de Eculizumab en hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome urémico hemolítico atípico. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cuatro RS, una revisión narrativa, tres estudios de cohortes, cuatro ETS, once GPC, cuatro evaluaciones económicas, y trece informes de políticas de cobertura de Eculizumab en hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome urémico hemolítico atípico. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que el uso de eculizumab en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna disminuye la necesidad de transfusiones, reduce los eventos trombóticos y mejora la supervivencia. Evidencia de moderada calidad en pacientes con síndrome urémico hemolítico atípico sugiere que la terapia con Eculizumab podría prevenir la recidiva de la enfermedad y mejorar la recuperación de la función renal en adultos y niños a largo plazo. En las cohortes de pacientes que han recibido un trasplante renal, el uso de Eculizumab pre y post-trasplante podría reducir las recidivas de la microangiopatía asociada a este síndrome y especialmente en pacientes que presentan la mutación genética asociada a los cofactores de membrana proteica. Numerosos consensos de expertos y recomendaciones de sistemas de salud como el estadounidense, australiano, británico, francés, brasilero, colombiano y mexicano reconocen sus beneficios, aunque debido al costo muy elevado del tratamiento limitan su cobertura a pacientes que cumplen criterios específicos y habitualmente solo bajo acuerdos especiales de precios para reducir su impacto presupuestario. Otros países como Canadá y Escocia no brindan cobertura en ninguna indicación de Eculizumab debido a pobre costo-efectividad y su alto impacto presupuestario. En Argentina su uso esta contemplado bajo el Régimen de Acceso de Excepción de Medicamentos No Registrados.

Vacina meningocócica ACWY (conjugada) e vacina adsorvida meningocócica B (recombinante) para pacientes com Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) que utilizem eculizumabe / ACWY meningococcal vaccine (conjugated) and meningococcal B adsorbed vaccine (recombinant) for patients with Paroxysmal Night Hemoglobinuria (PNH) using eculizumab

TECNOLOGIA: Vacina meningocócica ACWY (conjugada) (Menactra®, Nimenrix® e Menveo®) e vacina adsorvida meningocócica B (recombinante) (Trumenba® e Bexsero®). CONTEXTO: A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é um distúrbio hematológico clonal crônico. Trata-se de uma doença rara, a incidência anual é estimada em 1,3 casos por um milhão de indivíduos. O tratamento da HPN inclui abordagens farmacológicas e não farmacológicas, e tem como objetivo a atenuação da anemia e dos episódios tromboembólicos. Uma das opções terapêuticas é o medicamento eculizumabe, um anticorpo monoclonal. No entanto, o uso de eculizumabe está associado a risco de 1.000 a 2.000 vezes maior na incidência de doença meningocócica em pessoas que recebem o medicamento. O fabricante do medicamento orienta que todos os pacientes sejam vacinados contra a doença meningocócica (causada pela bactéria Neisseria meningitidis), para os sorogrupos A, C, Y, W135 e B, pelo menos duas semanas antes de receber o eculizumabe. Atualmente, o calendário vacinal contempla a vacina meningocócica C, num esquema vacinal de três doses (aos 3 e 5 meses de idade, com reforço aos 12 meses, podendo ser aplicado até os 4 anos). PERGUNTA: Qual a eficácia, segurança e impacto orçamentário da vacina meningocócica ACWY (conjugada) e vacina adsorvida meningocócica B (recombinante) para pacientes com HPN que utilizem eculizumabe? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram realizadas buscas sistematizadas nas bases de dados Medline (via PubMed), Embase, Cochrane Library, Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e Lilacs (via Bireme). A busca das evidências resultou em 74 referências, destas nove preenchiam os critérios de elegibilidade. A qualidade da evidência foi avaliada pela metodologia GRADE, para o principal desfecho avaliado, doença meningocócica, a qualidade global da evidência foi muito baixa. De acordo com os estudos incluídos, os pacientes em tratamento com o eculizumabe desenvolveram a doença meningocócica, mesmo estando vacinados. Nos Estados Unidos, durante o período de 2008 a 2016, foram identificados 16 casos de doença meningocócica em pacientes que utilizam eculizumabe; entre estes, 11 casos foram causados por N. meningitidis não-agrupável. Quatorze pacientes tinham registro de recebimento de pelo menos uma dose de vacina meningocócica antes do início da doença (12). Geralmente, cepas de meningococo não-agrupável não causam doença invasiva em indivíduos saudáveis (12,32,37). Foram selecionados sete relatos de caso, de pacientes em uso do medicamento, que haviam sido vacinados, e desenvolveram doença meningocócica invasiva por diferentes sorogrupos (18­24), no entanto os pacientes não haviam recebido vacinação contra a cepa específica de sua infecção. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): Os custos assumidos nesta análise foram restritos aos de aquisição da vacina meningocócica ACWY (conjugada) e vacina adsorvida meningocócica B; os preços foram consultados no Banco de Preços em Saúde (BPS) e na lista de preços de medicamentos da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED). Considerou-se a população acima de 14 anos de idade com HPN em uso de eculizumabe, com a prevalência de 1,6/100.000 indivíduos no primeiro ano e nos anos subsequentes foi estimado com base na incidência 1,3/1.000.000 de indivíduos por ano. Foram considerados dois cenários, o primeiro assumindo-se um market share de 100% desde o primeiro ao último ano e outro considerando um market share inicial de 50%, chegando a 100% no quinto ano. Dessa forma, com base nos dois distintos cenários de market share, o impacto orçamentário em cinco anos após a incorporação da vacina meningocócica ACWY (conjugada) para pacientes com HPN que utilizem eculizumabe, pode variar de R$ 455.766,29 à R$ 581.829,30. E para a vacina adsorvida meningocócica B (recombinante), para a mesma população e ao final de cinco anos, o impacto orçamentário pode variar de R$ 1.728.264,50 à R$ 2.206.295,10. Se as duas vacinas fossem incorporadas ao SUS, este montante poderia variar entre R$ 2.184.030,78 e R$ 2.788.124,40. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A maioria dos casos de infecção por Neisseria meningitidis ocorreu em pacientes que tinham recebido pelo menos uma dose de vacina meningocócica antes do início do tratamento, no entanto os pacientes não haviam recebido vacinação contra a cepa específica de sua infecção. Em nenhum dos casos houve infecção meningocócica devido à falha da vacina. Destaca-se que o uso das vacinas meningocócicas ACWY e B pode aumentar os sinais e sintomas de HPN, como hemólise (31), no entanto não foram identificados estudos que avaliassem desfechos de piora clínica ou outras complicações relacionadas ao uso das vacinas. Também não foi avaliado desfechos relacionados a adesão da vacina para esta população específica. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Pelo exposto, a Conitec, em sua 81ª reunião ordinária, no dia 06 de setembro de 2019, recomendou a incorporação no SUS da vacina meningocócica ACWY (conjugada) para os pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna que fazem o uso do eculizumabe e a não incorporação da vacina adsorvida meningocócica B (recombinante). A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 18 contribuições, sendo duas pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 16 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Das duas contribuições recebidas de cunho técnico-científico, uma foi a favor da recomendação preliminar, no entanto não houve justificativa e a outra contribuição foi parcialmente favorável a recomendação preliminar. Esta última oriunda da empresa Alexion (fabricante do medicamento eculizumabe). O laboratório reforça os dizeres em bula quanto a recomendação para vacinação do sorogrupo B juntamente com os sorogrupos ACWY e acrescenta dois estudos que demonstram que a prevalência do sorogrupo B de meningococo no Brasil é muito relevante. Entre as 16 (dezesseis) contribuições de experiência ou opinião, todas favoráveis à recomendação preliminar, 14 (quatorze) não continham nenhuma informação ou abordavam temas diferentes, restando 02 (duas) contribuições. Estas contribuições, uma da Sociedade Brasileira de Transplantes de Medula Óssea e a outra da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular (ABHH), foram favoráveis à recomendação da vacina meningocócica ACWY, mas reforçavam a necessidade da incorporação da vacina meningocócica B para os pacientes com hemoglobinúria noturna que fazem uso do eculizumabe. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 82ª reunião ordinária, no dia 10 de outubro de 2019, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da vacina meningocócica ACWY para pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna que fazem o uso do eculizumabe e pela não incorporação da vacina meningocócica B. Foram assinados os Registros de Deliberação nº 480/2019 e nº 481/2019, respectivamente. DECISÃO: Incorporar a vacina meningocócica ACWY (conjugada) para os pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna que fazem uso do eculizumabe e de não incorporar a vacina adsorvida meningocócica B (recombinante) para os pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna que fazem uso do eculizumabe, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 60, publicada no Diário Oficial da União nº 224, seção 1, página 79, em 20 de novembro de 2019.

Eculizumabe para o tratamento da hemoglobinúria paroxistica noturna / Eculizumab for the treatment of nocturnal paroxysmal hemoglobinuria

CONTEXTO: O objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas sobre a eficácia, segurança e custo-efetividade do medicamento eculizumabe para o tratamento da HPN. TECNOLOGIA: Eculizumabe. PERGUNTA: O uso do Eculizumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes com HPN? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos uma Revisão Sistemática (RS), um Ensaio Clínico Randomizado (ECR) fase III (dois relatos), oito coortes (nove relatos) e quatro resumos. Os resultados de eficácia apresentaram redução da hemólise intravascular crônica, estabilização dos níveis de hemoglobina acima do limite superior em 49% dos pacientes e menor necessidade de transfusão no grupo eculizumabe. A independência da transfusão foi alcançada em metade dos pacientes tratados com eculizumabe. Foram notificados mais EA graves no grupo placebo do que no eculizumabe. Os resultados de efetividade foram meta-analisados, sendo observada maior redução no nível de LDH e de transfusões no grupo de pacientes tratados com eculizumabe em relação ao controle. No nível de hemoglobina, não foi possível observar diferença estatisticamente significante no aumento desse parâmetro entre os dois grupos. O eculizumabe reduziu a ocorrência de eventos tromboembólicos nos pacientes tratados, em comparação ao grupo controle. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A razão de custo-efetividade incremental foi de R$22.468,00 por quinzena livre de transfusão. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foram considerados três cenários, um no qual todos os pacientes com HPN utilizarão o eculizumabe, e os outros com market share variando de 30 a 50% e 50 a 70%. A partir destes parâmetros estimou-se que o impacto orçamentário decorrente da incorporação do eculizumabe para HPN pode variar de R$808.672.903,51 à R$10.262.177.574,88. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências disponíveis na literatura acerca da eficácia e efetividade do eculizumabe utilizam, em sua maioria, desfechos substitutos. A qualidade da evidência é de fraca a moderada, o que faz com os resultados sejam analisados com cautela. Nem todos os pacientes podem se beneficiar do uso do eculizumabe e estudos demonstraram que 15% dos pacientes, independente do tratamento, podem evoluir para remissão espontânea da doença, demonstrando uma importante lacuna na compreensão do curso natural da doença. Além disso, o medicamento apresenta um preço extremamente elevado para os resultados que fornece. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: A CONITEC, em sua 71ª reunião ordinária, no dia 04 de outubro de 2018, recomendou a não incorporação no SUS de eculizumabe para tratamento de pacientes com HPN, devido à fragilidade das evidências clínicas e aos modestos benefícios clínicos, que não justificam o preço praticado pelo fabricante para o medicamento. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 375 contribuições técnico-científicas, sendo 96% discordantes, e 2.135 contribuições de experiência ou opinião, sendo 95% discordante com a recomendação preliminar da CONITEC. Após apreciação das contribuições, o plenário da CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar o sentido da recomendação inicial, no entanto, decidiu pela recomendação da incorporação do medicamento, mediante o cumprimento de critérios provisoriamente estabelecidos para doenças raras. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC, no dia 06 de dezembro de 2018, deliberaram por recomendar a incorporação no SUS do eculizumabe para tratamento restrito de pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna hemolítica com alta atividade da doença, desde que cumpridos os critérios do Protocolo de uso do eculizumabe estabelecido pelo Ministério da Saúde. DECISÃO: Incorporar o eculizumabe para tratamento de pacientes com hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), no âmbito do SUS, mediante as seguintes condicionantes: 1 - Protocolo de uso do eculizumabe estabelecido pelo Ministério da Saúde; 2 - atendimento e tratamento restritos a hospitais que integrem a Rede Nacional de Pesquisa Clínica; 3 - registro dos dados clínicos e farmacêuticos em sistema nacional informático do SUS; 4 - uso ad experimentum (reavaliação em 3 anos); 5 - laudo próprio para dispensação do medicamento; 6 - fornecimento aos respectivos hospitais; e 7- negociação para redução significante de preço. Dada pela Portaria nº 77, publicada no DOU nº 241, seção 1, página 75, em 17 de dezembro de 2018.

Eficacia y seguridad de eculizumab para el tratamiento de casos de hemoglobinuria paroxística nocturna y hemolisis que requieren transfusiones, no candidato a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos / Efficiency and safety of eculizumab for the treatment of cases of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and hemolysis that require transfusions, not a candidate for allogeneic transplantation of hematopoietic progenitors

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del uso de eculizumab para el tratamiento de pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y hemolisis requirente de transfusiones, no candidato a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN) es una enfermedad clonal adquirida causada por la mutación del gen PIG-A que impide la síntesis de una proteína de anclaje glicosilfosfatidilinositol (GPI) en la membrana celular. La ausencia de esta proteína evita la unión de las proteínas responsables de la activación del complemento (CD55 y CD59) que conduce a una activación descontrolada del complemento causante de la hemólisis y otras manifestaciones de la HPN. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Eculizumab (Soliris® Alexion Pharmaceuticals, Inc., Cheshire, CT, USA), es un anticuerpo humanizado monoclonal que se une específicamente a la proteína del complemento C5 previniendo que se divida en C5a y C5b, y de esta manera impide la formación del complejo de ataque de la membrana (Schrezenmeier 2012; Weitz 2012). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de eculizumab para el tratamiento de casos de hemoglobinuria paroxística nocturna y hemolisis que requieren transfusiones, no candidato a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, the National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de eculizumab para el tratamiento de casos de hemoglobinuria paroxística nocturna y hemolisis que requieren transfusiones, no candidato a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. CONCLUSIONES: Eculizumab, debido a su mecanismo de acción, incrementa la susceptibilidad a infecciones severas incluyendo la infección meningocócica. Todos los pacientes deben ser vacunados contra la infección meningocócica al menos 14 días antes de empezar a usar eculizumab y son re vacunados de acuerdo a las guías vigentes. La vacunación puede no ser suficiente para prevenir la infección meningocócica y todos los pacientes deben ser monitoreados por signos precoces de infección. La evidencia de los efectos de eculizumab en la HPN proceden de un ECA pequeño de corto periodo de duración y dos estudios abiertos de series de casos de mayor tiempo de seguimiento, pero sin grupo control. En el ECA se observó una reducción del requerimiento de transfusiones sanguíneas comparado con placebo; todos los demás desenlaces evaluados en este ensayo no fueron ajustados por múltiples comparaciones acarreando un alto riesgo de error tipo I. Dentro de estos desenlaces se incluyen la calidad de vida y la fatiga. Debido al corto tiempo de seguimiento la evaluación de los daños resulta insuficiente. La evidencia de los probables efectos de eculizumab en las complicaciones de la enfermedad (i.e la incidencia de eventos embólicos, daño renal, sobrevida global), provienen de estudios de baja calidad metodológica. Estos estudios corresponden a series de casos a etiqueta abierta, en los que, a falta de un grupo de control, los autores implementaron un diseño de "antes y después" por el que compararon los desenlaces con los valores basales, o usaron un control histórico. Además, no se describieron los métodos y el reporte de los resultados fue incompleto. La ETS identificada y realizada por la SMC no recomendó el uso de eculizumab para el tratamiento de HPN en adultos y niños en el sistema de salud de Escocia. Esta decisión se basó en que el comité del SMC consideró que los costos derivados del uso de eculizumab no fueron suficientemente justificados por los beneficios en salud presentados, además de que el análisis económico no fue suficientemente robusto. La RS Cochrane identificó un solo ECA auspiciado por el fabricante y de 26 semanas de duración que comparó eculizumab con placebo en 87 pacientes. En este ECA mostro un beneficio de eculizumab en reducir el requerimiento de transfusiones sanguíneas, comparado con placebo. Hubo limitaciones en el diseño del estudio que incluyen una muestra pequeña, no validez externa, método incierto de cegamiento y datos incompletos. Las series observacionales de mayor tiempo de duración reportaron mayores proporciones de pacientes afectados con al menos un EA serio (45 %, en el estudio SHEPHERD y 38.5 % en el de Hillmen 2013). Esto contrasta con los pocos EA serios reportados en el ECA TRIUMPH de menor duración. Se han reportado casos de infecciones meningocócicas fatales o serias en los pacientes tratados con eculizumab. Los médicos deben discutir los beneficios y riesgos de la terapia con eculizumab con los pacientes y brindarles de información respecto al perfil de seguridad. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, no aprueba el uso de eculizumab en el tratamiento de pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y hemolisis requirente de transfusiones, no candidato a trasplante alogénico.

Eculizumab en hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome urémico hemolítico atípico / Eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and syndrome uremic hemolytic uremic

CONTEXTO CLÍNICO: La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad no maligna que produce expansión clonal de las células madre hematopoyéticas que conlleva a una alteración de la vía alterna del complemento dependiente del componente C5 produciendo hemolisis intravascular. Es una enfermedad sistémica cuyas complicaciones principales son la hipertensión pulmonar e insuficiencia renal. El tratamiento habitual es sintomático. Su incidencia se estima de 1,3 nuevos casos por un millón de individuos por año. El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una enfermedad que se manifiesta con microangiopatía trombótica, anemia, trombocitopenia y falla renal aguda simultáneas producido en el 90 % de los casos por Escherichia coli enteroinvasiva (SHU STEC, su sigla del inglés Haemolytic uraemic syndrome Shiga toxin producing Escherichia coli.). La forma no asociada a diarrea se define como síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa) producido por mutaciones en la vía alterna del complemento. Esta es una enfermedad sumamente rara, se estima una prevalencia de 3,3 pacientes por millón de habitantes. Entre un nueve a quince por ciento de los pacientes mueren después del primer año y hasta un 33% de los pacientes con SUHa progresan a enfermedad renal crónica (ERC) estadio 5 a causa del daño vascular microangiopático. El tratamiento con plasmaferesis (PF) con o sin intercambio plasmático fue la única alternativa terapéutica para esta enfermedad pero con tasas muy altas de progresión a ERC y mortalidad (60-80%). La tasa de recurrencia del SUHa en los pacientes que recibieron trasplante renal es mayor al 50 %. El eculizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano que fue desarrollado para el tratamiento de la HPN, postulándose que su uso reduciría la mortalidad y los requerimientos transfusionales. Asimismo se postula su uso para el tratamiento de las microangiopatías trombóticas asociadas a alteraciones del complemento en los pacientes con SUHa. Por último, se examinará su potencial utilidad como estrategia para prevenir la recurrencia de SUHa luego del transplante. TECNOLOGÍA: El ecuzilumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano que se une al componente C5 del complemento. Se une con alta afinidad a esta proteína inhibiendo la hemolisis intravascular y procesos inflamatorios asociados a la activación de la vía alterna del complemento. No actúa sobre el componente del complemento C3. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de eculizumab para el tratamiento de la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna y el Síndrome Urémico Hemolítico Atípico y para la prevención de recurrencias de SUHa en pacientes que van a recibir transplante renal. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: ("eculizumab" [Supplementary Concept] OR "eculizumab"[All Fields] OR soliris). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos RS, un estudio de casos y controles, seis GPC, seis ETS, siete políticas de cobertura sobre el tratamiento con eculizumab para HPN y SUHa. En relación a su uso como estrategia preventiva de recurrencia de SUHa en pacientes que van a ser sometidos a transplante renal, sólo se identificaron recomendaciones de consenso y reportes de casos aislados. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad sugiere que el eculizumab disminuye la necesidad de transfusiones en los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna; al ser utilizado para el tratamiento del síndrome urémico hemolítico atípico normaliza los niveles plaquetarios y mejora la función renal reduciendo los requerimientos dialíticos. No se encontró evidencia de buena calidad que mostrara beneficios en la sobrevida. La evidencia sobre efectividad para prevención de recurrencias en pacientes con síndrome urémico hemolítico que serán sometidos a transplante renal es muy escasa por lo que no se puede arribar a conclusiones para esta indicación. Los consensos de expertos identificados lo recomiendan en todas las indicaciones. Los financiadores de salud estadounidenses y los sistemas de salud australiano, británico, canadiense y francés prestan cobertura para el tratamiento del síndrome urémico hemolítico atípico y para hemoglobinuria paroxística nocturna cuando los pacientes cumplen con los criterios establecidos. Estos financiadores no mencionan el uso de eculizumab para prevención de recurrencias. Los financiadores de salud latinoamericanos no prestan cobertura, siendo el alto costo la limitante principal para su indicación. De cubrirse, es de destacar que no existen criterios en lo que respecta a la duración del tratamiento.